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β-淀粉样蛋白

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β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)分子量约4kDa,由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而来,由细胞分泌,在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。

β 淀粉样蛋白( amyloid-β,Aβ) 是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein,APP) 经 β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有 39~43 个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生,循环于血液、脑脊液和脑间质液中,大多与伴侣蛋白分子结合,少数以游离状态存在。人体内 Aβ最常见的亚型是 Aβ1~ 40 和 Aβ1~ 42。在人脑脊液和血中,Aβ1~ 40分别比 Aβ1~ 42的含量水平高 10 倍和 1. 5倍,Aβ1~ 42具有更强的毒性,且更容易聚集,从而形成Aβ 沉淀的核心,引发神经毒性作用 。

Aβ的沉积不仅与神经元的退行性病变有捉体灶关,而且可以激活一系列病理事件,包括旬腿乌星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等,是AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。

Aβ 是由 APP 经 β-和 γ-分泌酶水解产生的。APP 是一种在各种组织中广泛存在,并集中表达于神经元突触部位的膜蛋白质,Aβ 片段即位于其跨膜区域。β-分泌酶首先在 β 位点将 APP 裂解为 β-N 端片段( sAPPβ) 和 β-C 端片段,然后 γ-分泌酶在 β-C端片段的近 N 端跨膜区域水解释放出有 39~ 43 个氨基酸组成的 Aβ 肽段,此过程被称为 APP 的淀粉样降解途径,APP 的非淀粉样降解途径是由 α-和 γ-分泌酶所介导水解生成。sAPPα、p3 和 α-C 端片段,由于 α-分泌酶的作用位点在Aβ 区域,从而阻止了 Aβ 的产生。Aβ 的生成效率主要取决于 APP 及其水解酶的亚细胞定位。在稳定状态下,α-分泌酶主要分布在细胞膜上,β-分泌酶则主要定位于高尔基体外侧网络结构( tans-Golgi network,TGN) 和内涵体中,γ-分泌酶的分布较广,在细胞膜和多种细胞器中均有发现。APP合成于内质网,经高尔基复合体加工修饰后,转移至其常驻位点 TGN,这也是 Aβ 的主要产生部位之一。 APP 在 TGN 滞留时可被 β-和 γ-分泌酶降解产生Aβ。未被降解的全长 APP 可通过由 TGN 产生的分泌小泡运输至细胞膜表面,然后由定位于此的 α-分泌协慨茅酶介导其非淀粉样降解或是由网络蛋白包被的囊泡内吞运转至内涵体,再由分布于该处的 β-和 γ-分泌酶水解其生成 Aβ 或少部分再循环至细胞膜表面。因此,在 APP 的运转循环中,Aβ 主要产生于 TGN 和内涵体。Greenfield 等利用无细胞体系对 Aβ 的产生位点及其种类鉴定进行的研究表明,在内质网中有不溶性的 Aβx~ 42 ( N-terminally truncated,Aβ42 ) 产生,为胞内Aβ 类型,可溶性的 Aβx~ 42、Aβ1~ 42 和 Aβx~ 40、Aβ1~ 40 生成于 TGN 及其分泌囊泡,为分泌型 Aβ 。

在正常的生理状态下,Aβ 在血液和脑脊液中都能被检测出。Aβ 的浓度主要受以下几个因素的影响: ①APP 的代谢调节; ②Aβ 的清除和跨血脑屏障运输; ③Aβ 蛋白酶降解作用; ④Aβ 的寡聚化; ⑤Aβ结合蛋白与 Aβ 的结合和分离能力。Aβ 可被多种肽酶降解,最主要的是两种锌少盼协兵依赖性金属内切蛋白酶:脑啡肽酶和胰岛素降解酶。Aβ的清除还依赖于机体的免疫机制。外周的 Aβ 抗体( IgG) 可通过浸透运输至脑内,与 Aβ 结合形成免疫复合物,激活小胶质细胞,以清除 Aβ 沉积。另外, Aβ 抗体 /Aβ 免疫复合物还能通过新生整乘连蒸儿 Fc 受体跨血脑屏障运输至外周血中。Aβ 与其结合蛋白的相互作用亦能调节其代谢过程,减少 Aβ 聚集,促进其清除和降解。Aβ 的自然属性使它能与多种蛋白结合,在血浆中 Slrp1、白蛋白、α1 抗胰凝乳蛋白酶、血清淀粉样蛋白 P 成分、脂蛋白等均能与 Aβ 结合 。

Aβ的神经毒性作用 Aβ 的神经毒性作用在阿尔茨海默病的病程进展中发挥着主要作用。1991年,Kowall 等将 Aβ 注入蒸殃页大鼠或猴的大脑皮质中,发现注射部位发生组织坏死,周围神经元缺失及神经角质增生,并与剂量有明显的相关性。Aβ 对神经系统的毒性作用是使血管壁淀粉样变直接导致血管硬化,弹性变差,甚至容易破裂或形成血栓,还诱使神经细胞过早凋亡。动物实验显示,Aβ 对神经元的作用与其状态有关。溶解状态的 Aβ 在短时间内可促使神经突生长,提高神经元的存活率,而沉积状态的 Aβ 对神经元呈现相反的作用,引起与阿尔茨海默病相似的病理变化———神经突退缩和神经元变性,最显著地改变发生在衰老的哺乳类动物大脑 。

对血管形态及血管功能的影响 Aβ 首先沉积在血管外层基膜,然后浸润到平滑肌细胞层。Aβ 沉积减少了小动脉平滑肌细胞与基膜的黏附,血管中层被 Aβ 取代,平滑肌细胞发生变性。Vinters等和 Yamaguchi 等研究发现 Aβ 沉积在毛细血管基膜,并呈板状突入神经毡。毛细血管 Aβ40 /Aβ42比率明显小于动脉。因此,Aβ40主要沉积在动脉壁,而Aβ42则沉积在毛细血管。Aβ 促使血管周围纤维沉积,导致了淀粉样血管病。其可能机制有以下两点 。

降低成纤维细胞生长因子2 的表达Aβ 经成纤维细胞生长因子 2 ( fibroblast growth factors 2)途径作用于血管内皮细胞是经过自分泌/旁分泌途径进行的。Aβ 通过与 FGF-2 的细胞膜受体相互作用阻断了 FGF-2 轴的作立尝用。APP 的点突变导致了 Aβ21~ 23位氨基酸的变异。这些突变体与淀粉样血管病的不同遗传表型、大脑血管趋向性的程度、受损微血管的重构以及血管增生紧密相关 。