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热原反应

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临床上在进行静脉滴注大量输液时,由于药液中含有热原,病人在0.5~1h内出现冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状,高热时体温可达40℃,严重者甚至可休克,这种现象称为热原反应。 引起热原反应的主要原因是注射液或输液器中污染的热原所引起的。热原的致热量因菌种而异,如革兰阴性杆菌致热能力最强;由于注射途径不同,引起发热的程度也有所差异。

热原反应pyrogen reaction

如注射用水贮藏时间过久,被细菌污染后,细菌很快繁殖,短时间内可产生大量热原,虽然随后还有灭菌操作,但是已有热原存在,不易除去,因而产生热原反应。所以配制注射剂时应用新鲜注射用水,最好随蒸随用,中国药典1995年版规定:注射用水应予制备后12h内使用。

原料被热原污染的原因很多,如包装不符合要求或贮存日久,以及许多药品本身适于微生物生长,所以,在选用原料时应加注意。

配制注射剂的装置、用具、管道及容器,如没有洗净或灭菌,都容易污染热原。故应按规定严格处理,并用无热原的注射用水反复冲洗合格后再用。

注射剂的整个制备过程要在规定的洁净工作室中进行,尽可能减少微生物污染的机会。

(1)在制备注射剂时,如果包装材料未经严格挑选,如玻璃瓶底或颈间有微细的孔隙,瓶口边缘不完整,橡胶塞质量不好等,都可使注射液瓶有漏气现象而滋生细菌,产生热原。因此应选用符合质量要求的包装材料,灭菌时应注意温度、压力和时间,防止灭菌不完全。

(2)临床应用前,应注意按照注射瓶笺上的注意事项严格检查,不符合要求者,绝对不能应用。我院老年病区曾发生过一例严重输液热原反应。经我们检查发现,该输液瓶近底部有一碰撞造成的微小裂痕而致输液漏气污染,护士在给病人用药时未经认真检查而导致热原反应。

有时注射剂本身虽不含热原,但注射后却有热原反应,这很可能是由于输液用具污染了热原。当前使用的一次性输液器生产厂有很多,质量良莠不齐,我院曾发生过多起输液热原反应,经检查均为一次性输液器(江西×××县生产)热原不合格所致。

加药时污染:①在输液中加入其他药物时,如所加药物本身已污染热原;②加药时操作室的洁净度差,消毒及操作不严密;③加药后放置时间长。据反映某些医院个别病区有上午加药,下午输液的现象,这在常年室温较高的南方地区是非常危险的。

(1)与季节(如春夏季节,气温、湿度适合细菌生长)及病人的体质及疾病的危重程度有关。一定量的热原质对不同病人可能会产生不同反应,临床上体质弱和自身过敏体质病人热原反应较多。

(2)与输液速度有关:对输液速度监护不够,其结果不仅影响药物疗效,还会产生致热、过敏、恶心呕吐和药物毒副作用增强等不良反应,而且可能导致肺水肿、心衰、昏迷等严重并发症。

(3)热原反应还与机体的内环境有关:如神经抑制型(包括病理状态下的抑制),对热原相对的不敏感;热原对处在兴奋状态下的机体(特别是致病因子引起的兴奋),较为敏感。

(4)输液的温度:因临床应用输液的剂量较大,所以输液的温度以接近人体体温为宜。

(5)输液中的微粒也可引起过敏反应、热原样反应。

①耐热性:热原在60℃加热1h不受影响,100℃也不会发生热解。但热原的耐热性有一定的限度,如120℃加热4h能破坏98%,在180℃~200℃干热2h以上或250℃加热30′可彻底破坏。但是,由于热原的来源不同,其耐热性也有差异,如从大肠杆菌产生的热原对低温(40℃~50℃)已不稳定,国内有用两次热压灭菌可破坏热原的报道。②滤过性:热原体积小,约在1nm~5nm之间,故能通过除菌滤器而进入滤液中。③水溶性及不挥发性:热原能溶于水。热原本身不挥发,但因具水溶性,可随水气雾滴夹带入蒸馏水中,故制备注射用水的重蒸馏水器有隔沫装置。④其他:热原能被强酸强碱所破坏,也能被氧化剂如KMnO4或H2O2或超声波所破坏,能被活性炭、石棉或吸附剂所吸附。热原在溶液中带有一定的电荷,因而可被某些离子交换树脂吸附。(用强碱性阴离子交换树脂除热原效果最好,强酸性阳离子交换树脂除去热原能力很弱。药液用离子交换树脂除热原时,必须注意对所含药物的影响)。

热原是高分子物质,其分子量在10~10之间,存在于细胞外膜与固体膜之间,当菌体细胞裂解时才能释放出来。

热原的化学构造是由蛋白质和磷脂多糖(LPS)组成的复合物,LPS是热原的致热活性中心。LPS为磷脂多糖,故具有耐热性。G-杆菌产生的热原致热性最强,G+菌、霉菌、病毒等也能产生热原,但致热活性较弱,也不耐热。LPS由三部分组成:①0-特性侧链;②核心多糖;③磷脂A。后两者即LPS,是热原的致热活性中心。磷脂A为亲脂性基团,能与血管壁细胞膜结合,改变血管通透性,使血压下降导致休克。

热原的致热反应可被水杨酸类解热剂所对抗,也可证明热原是通过LP和前列腺素引起的机体发热反应,因为解热剂能减少LP的生成,并能抑制前列腺素合成酶的催化作用,阻止前列腺素的增加,使LPS不引起致热作用。

检测方法

(1)家兔法〔2,7〕 本法系各国药典规定的检测注射剂热原的法定方法。其优点是经长期应用证明其检测结果与临床应用结果基本一致。但本法需要有一定条件,如饲养合格家兔应具备温度比较恒定的动物室和试验室,试验操作要求较严格,应有熟练的操作技巧,才能使试验结果可靠。

(2)鲎试验法〔2,4,5,7〕 本法是应用鲎变形细胞溶解物检测热原(内毒素)的生化方法。本法检测内毒素特异性强、灵敏度高、操作方法简便,美国药典(USP)和中国药典(CP)均已收载此法,CP规定有部分药物可采用此法。其作用原理如下:

因药物的pH值,溶媒及药物中的附加剂(如表面活性剂、抗氧剂等)等的影响,鲎试验法的假阳性反应较多,所以目前尚不能完全取代家兔法。近年来发展了用显色基质〔1,6〕定量地测定热原,由此,开创了热原检测从定性到定量的新时代。

1.立即停止输注,改用其他厂或不同批号之输液,并根据病人的具体情况作临床处理。

2.认真填写输液反应登记表(一式两份)写明:①病人姓名、性别、年龄;②疾病诊断,药物过敏史及输液前的基本病情;③输液名称、生产厂家、批号;使用前对输液的外观检查情况(按输液标笺上的注意事项检查);④加药情况 a.所加药物名称、生产厂家和批号;每种药物的加入量;加药后外观检查情况;b.何时加药混合、何时开始输注、输注速度;一次性输液器生产厂家、批号;c.输液后发现病人发生输液反应的时间;d.输液反应引致的临床症状;e.加药及输液操作人员、护理负责人。

3.将有反应的剩余输液、输液反应登记表送药剂科。

4.药剂科接到登记表后,一方面认真审查,一方面即刻派出主管生产和质量的药师到输液反应的科室及全院各有关科室全面深入了解情况,根据了解的实情决定是否立即停用该批产品。同时,对该批产品和所加药物进行抽样,作热原复检,必要时送当地药检所复检。对输液器等也要作全面质量检查。

5.检查结果由药剂科向有关科室、护理部及医务科提供书面报告。

6.如涉及重大医疗问题,必要时召开院药事委员会会议研究处理。

近年来,许多临床医师在输液热原反应的防治方面积累了不少经验,收到很好效果。过去多采用异丙嗪作为治疗热原反应的首选药物。近几年来,国内外许多资料证实,山莨菪碱(654-2)对防治热原反应与异丙嗪相比,有其独特的优点。①拮抗机体受损时所激活和释放有害的活性物质所致的血管收缩,保护细胞膜,减轻血管内皮损伤,从而改善毛细血管通透性,减少血液渗出并吸收组织液入血,增加灌流量改善微循环障碍,使血压回升;②调节植物神经功能,使休克者心率快者变慢、慢者变快、高温者降温、低温者升温;③有利于清除微生物的内毒素和各种休克因子。654-2具有用药量小,作用迅速,无明显副作用的优点,是目前临床防治热原反应的理想药物。异丙嗪可作为辅助药物。

在预防热原反应时,可采用654-2 10mg~20mg加入输液中静滴;治疗时,按0.5~2mg/kg/次/静注。必要时可重复用药(青光眼患者忌用)。用药后可在15分钟~20分钟使反应终止。

此外,解热药(阿司匹林、氨基比林、扑热息痛等)能阻止磷脂多糖在体内产生致热作用的白细胞性热原,并抑制前列腺素的合成和释放。因而输液前30分钟投药亦能预防热原反应的产生。出现热原反应时,与654-2伍用退热效果加强。重度热原反应者,应采取给氧、糖皮质激素、低分子右旋糖酐、西地兰等综合治疗措施。

此外,还有报道用哌醋甲酯(利他林)、阿托品、安定、樟脑磺酸钠、安痛定,安络血等防治热原反应,均收到满意疗效。特别是应用安络血的作者认为:安络血注射液治疗输液反应,在中枢,可抑制致热物质的合成和释放;在外周,可阻止致炎致热物质的渗出,具有双重作用,比其他药物安全、有效、快速。其用法用量为:在病人出现输液反应后立即停止输液,用安络血注射液20mg立即肌注,80%病人在10分钟内恢复正常,20%病人在20分钟内恢复。

杜绝致热源进入患者体内是预防输液反应的关键

从药厂制药到输液结束大致可分为药品、器具、环境、护理操作过程、患者的机体状态等五大因素,应从五个方面进行预防。

1、 药品

输液前应详细检查液体、药品的包装有无裂痕,标签是否清楚,是否超过保存期,液体及药品有无沉淀、浑浊、杂质等。

2、 器具

在使用一次性输液器及注射器时,应严格检查包装的严密性,有效期等。注射器不可多次使用,在加药过程中最好采用7号或9号针头,进针抽吸液体时针头应与瓶塞平面保持75°角,以防胶塞进入液体中。

3、 环境

有人监测发现季节、气温、湿度也与输液反应有关。在气温高、湿度大的季节里输液要加强各个环节的消毒、灭菌措施。药品及无菌器具储藏时间应缩短,处置室应增加空气消毒的次数。除了气温外,室内清洁也十分重要。大连市儿童医院作了一项实验,对输液进行了3~4h液体监测,10例中发现2例细菌培养阳性,而且细菌分类与室内细菌分类一致,说明与环境污染有关。因此,输液时不应扫地、扫床,以免尘土飞扬污染液体。

4、 护理操作中的预防

(1)在操作中要严格遵守无菌操作原则,着装整齐,操作前要洗手、戴好口罩及帽子、操作时不得闲聊,这样可避免将自己口腔和上呼吸道的各种致病菌传播给患者、污染无菌物品或消毒皮肤。

(2)输液中加入其它药液时,应注意开启安瓶的方法,有关资料报道:用砂轮割颈半周以内的开启方法落入玻璃屑最多,用砂轮先割瓶颈再用酒精棉签擦拭后掰开则好得多。垂直方向掰断安瓶颈,则玻璃屑污染率100%,若倾斜45°掰断安瓶颈,则玻璃屑污染率为10%。因此,开启安瓶时,砂轮割颈1周,用酒精棉球擦拭,45°掰开,可以减少玻璃屑污染。

(3)输液的液体要现用现配,粉剂必须完全溶解后再加入大液体瓶中。

(4)输液前,病人的皮肤消毒应严格按护理操作标准执行,切勿马虎,要有同情心和责任感。

5、 患者机体方面

中枢神经机能状态及血清蛋白与热源结合的能力、营养状态都会成为热源反应的因素。因此,对年龄大、体质弱、高热、恶病质等病人,应控制输液速度。在输液过程中应随时严密巡视病人,及早发现不适症状,并作出相应的处理。

热源反应多发生于输液后数分钟至1h,表现为发热、寒战。轻者体温38℃左右,于停止输液数小时体温恢复正常,重者初起寒战,继之体温可达40℃以上,并伴有恶心、呕吐、头疼、脉速等症状。1996年,白求恩医科大学二院曾报导,由于输液时的热源反应导致3例患者死亡。第一例输液出现热源反应后引起脑水肿,病人因呼吸衰竭而死亡。死后液体送检培养发现液体中有霉菌团。其原因为液体开封后被污染。第二例将热源反应按上呼吸道感染处理,是由于诊断的失误。第三例未做具体检查。